為何有些患者的卵巢對排卵藥物反應不良？
（同時討論何謂「染色體倒位」）
有些不孕症婦女每次接受排卵藥物刺激之後，能獲得的卵子數目很少。如果刺激出的卵子少於5個，即是屬於卵巢對排卵反應不良的一群。診察不孕症的病人，對其卵巢功能好壞的評估是很重要的一個項目。如果卵巢功能好，表示病人只要接受較低劑量或中等劑量的排卵藥物，即能刺激出適當數目的卵子。卵子數目較多，卵子與精子受精之後產生品質好的胚胎的比例也較高，即意味著有較高的懷孕率。如果卵巢功能不好，病人則需接受較高劑量的排卵藥物，以期產生較多的卵子。雖然如此，刺激出的卵子還是有限，懷孕的機會也變小。但這也並非絕對，因為雖然有些患者的卵子少，但只要其中仍有品質良好的卵子，足以生成健康的胚胎，還是有懷孕的機會。只是統計上來看，卵巢反應差的人比反應好的人懷孕機率低。
在診察不孕患者時，陰道超音波檢查是不可少的一個項目。陰道超音波檢查的重點包括：(1)子宮大小及形狀 (2)子宮內有無肌瘤、腺瘤或息肉 (3)排卵前後子宮內膜厚度 (4)子宮腔內有無積水 (5)卵巢體積大小 (6)卵巢有無長瘤 (7)卵巢內濾泡數目 (8)輸卵管有無積水。如果發現卵巢體積小，卵巢內濾泡數目少（每邊少於3個），加上月經週期第二或第三天血中濾泡刺激賀爾蒙（FSH）偏高，就是屬於對排卵藥物反應不良的人。
造成卵巢對排卵藥物反應不良的原因如下：
（一） 年齡高：隨著年齡逐漸增加，卵巢內卵子數目逐漸減少，所以施打排卵針之後，所能獲得的成熟卵子數目也變少。年齡因素是施行試管嬰兒人工協助生殖療程時，決定卵巢對排卵藥物反應好或不好最重要的因素。女孩在胎兒時期（懷孕四至五個月大時）有六、七百萬個卵子，之後卵子數目就開始逐漸下降。出生時，大概只剩一至兩百萬個卵子。到青春期時，卵巢內的卵子數目只剩30到50萬個。35歲以後，卵子加速消失，至更年期時（50歲左右）卵巢內只剩不到數百個卵子而已。年齡高不單是卵巢對排卵藥物反應不好，並且所產生的卵子品質差，容易有卵子染色體異常的問題。這些因素都會造成高齡不孕症患者在施行試管嬰兒助孕治療時，懷孕率降低或懷孕後容易流產。所以婦女結婚後，應當趁年輕趕緊懷孕，不要錯過了懷孕的黃金時期。
（二） 卵巢曾接受過切除手術或電燒治療：有些患者因為罹患子宮內膜異位症，卵巢內長了「子宮內膜異位瘤」（俗稱的巧克力囊腫），而接受開腹或腹腔鏡手術，尤其是施行腹腔手術時，對手術不能清除的病灶都加以電燒治療，如此治療之後，使得卵巢組織減少很多，當然卵巢內的卵子也會減少很多。這些患者若年紀輕（卵子品質好），雖卵子數目減少，但藉助試管嬰兒治療，根據統計仍不影響懷孕的機率。但若年紀大加上卵子數目少，懷孕的機會就下降許多。子宮內膜異位症患者在開刀一年之內懷孕機會最高，一年過後，自然懷孕的機會顯著下降，如果仍然不懷孕，最好藉助試管嬰兒助孕治療。其他像卵巢瘤接受過手術，卵巢組織變少，也會造成卵子數目減少。有些患者是因為曾經嚴重骨盆腔發炎，造成卵巢組織與周圍組織嚴重粘連，造成卵巢血液循環不好，也會造成卵子數目減少。
（三） 染色體異常：
(1) 染色體發生結構畸變（Structural Aberration）或稱為重排染色體（Chromosome Rearrangement）：染色體結構畸變是指某一個染色體發生了斷裂，斷裂之後不在原位重接所引起的染色體結構變化，稱染色體結構畸變。染色體結構畸變之後，如果沒有造成染色體缺失，則患者的發育和正常人一樣，外表看不出來。但如果有造成染色體缺失，則患者很難存活下來或將造成外表的畸形。沒有染色體缺失的結構畸變，又分為兩種：染色體易位（或稱染色體平衡對調）和染色體倒位（Chromosome Inversion）。關於染色體平衡對調，於本院網站『專題討論』中有詳細介紹。現在我們僅針對染色體倒位來探討。某一染色體臂內發生二次斷裂後，所形成的中間片段旋轉180度後重接，即形成臂內倒位（Paracentric Inversion）；一條染色體的長臂和短臂發生一處斷裂後，形成臂間的倒位重接，稱為臂間倒位（Pericentric Inversion）。具有臂內或臂間倒位的個體，因為染色體基因沒有缺失，所以一般外表正常，健康情形和常人一樣。但因染色體倒位之後，結構上發生了重排，於是卵母細胞或精原細胞在分化為卵子或精子的減數分裂過程中，根據配子形成的規律，同源染色體節段會相互配對，它將形成特有的倒位圈，並且經過倒位圈內的奇數交換，理論上可形成四種不同的配子，一種為正常染色體，一種為倒位染色體，另兩種由倒位片段和另一正常染色體的相應片段發生了互換，而可形成二種均帶有部分重複及部位缺失的重組染色體，由於這兩種異常的重組染色體各含有一個著絲粒，屬於穩定性畸變，而可往下一代傳遞。因此，其遺傳效應主要決定於重複和缺失片段的長短及其所含基因的致死效應。一般來說，其倒位片段越短，其重複和缺失的部分越長，形成配子（及精子或卵子）和合子（及受精卵）正常發育的可能性越小，臨床上表現出婚後不孕、早期流產和死產比例越高，娩出子女的可能性相對低。而倒位片段越長，則其重複和缺失的部分越短，其配子和合子正常發育的可能性越大，娩出畸形胎兒的危險性相對高。所以有倒位染色體的夫婦，懷孕時必須加強胎兒的產前檢查，以防不正常胎兒的出生。此外，沒有染色體缺失的染色體結構畸變的患者，卵巢上的卵子數目及濾泡變少，男性患者則精蟲量變少，這是因為卵母或精母細胞進行減數分裂形成卵子或精子有困難之故。本院最近有一位婦女做過數次試管嬰兒失敗，我們追蹤她的排卵情形，發現她雖然年輕，也沒有接受過卵巢部位的手術，但接受排卵藥物的刺激後，所排出的卵子都相當少（少於五個），屬於反應不良的個案，而且胚胎發育品質也不佳。進行抽血檢查染色體才發現，她的第10對染色體出現臂間倒位。她已做過數次的試管嬰兒失敗，再繼續做試管嬰兒懷孕成功的機率相當低，並且若懷孕成功也容易產生畸形兒，所以我們建議她採用他人捐贈的卵子來達成育兒的願望。
(2) 嵌合型透納（Turner）綜合徵（45X / 46XX）：典型的透納綜合徵患者比正常女性少一條X染色體為（45X0），雖然具有女性表型，但出現原發性閉經、性徵發育不良、蹼頸、肘外翻、身材矮小、卵巢不發育成線形狀、不孕等病徵。嵌合型患者的臨床症狀輕重取決於正常細胞46XX與異常細胞45X所佔的比例而定。若45X的細胞占絕對優勢，則可能表現出典型的透納綜合徵症狀。若46XX細胞占絕對優勢，則表型近似正常個體，卵巢內卵子變少，雖然能孕，但生育能力降低，並常伴有先天性心臟病（肺動脈瓣狹窄伴有心房間隔缺損）。
(3) 脆性X染色體（Fragile chromosome, fra X）FMRI基因前突變（pre-mutation）：
X染色體上有脆性部位，容易發生在Xq27和Xq28之間，這裡有三個基因容易發生突變，分別為FRAXA（即FMRI）、FRAXE和FRAF三個基因。其中FRAXA最常見，此基因位在Xq27.3上。研究證明指出，FMRI（即FRAXA）基因的5’非翻譯區有一段不穩定的DNA序列由(CGG)n三核苷酸串聯重複（此為三聯體拷貝數擴增疾病的一種）。在正常群體中(CGG)n的拷貝數（Copy）為10到50個之間，前突變（pre-mutation）患者為50到200個拷貝數之間。如果拷貝數大於200個則為突變（mutation），呈現脆性X染色體綜合徵。在前突變（pre-mutation）階段沒有症狀。在女性有前突變基因存在（即位在X q27.3的(CGG)n的拷貝數在50到200之間）會影響卵巢的排卵功能，患者有提早停經的情形出現（卵巢機能過早衰竭症）。
（四） 血液中有濾泡刺激荷爾蒙（FSH）抗體存在：這種抗體會與濾泡刺激荷爾蒙結合（濾泡刺激荷爾蒙是刺激卵巢濾泡及卵子成熟的荷爾蒙），使排卵藥物作用在卵巢的效果打折扣，所以刺激出的卵子變少。
（五） 包圍卵子的顆粒層細胞上的濾泡刺激荷爾蒙接受體（FSH receptor）異常：不論是腦下垂體所釋放的濾泡刺激荷爾蒙或是針劑型排卵藥物所含的濾泡刺激荷爾蒙，都必須先和顆粒層細胞上的濾泡刺激荷爾蒙接受體結合之後，才能產生效用，從而促使顆粒層細胞增生分化，產生更多的雌激素，促使卵子成熟。如果濾泡刺激荷爾蒙接受體有些微的異常（因錄製接受體的基因出現突變的結果），會使濾泡刺激荷爾蒙的作用打折扣，這種情形我們稱為抗拒性卵巢症候群。抗拒性卵巢症候群臨床上少見。臨床表徵的輕重，視濾泡刺激荷爾蒙接受體變異輕重情形而定。嚴重的情形，會造成原發性卵巢機能低下症，症狀包括子宮小、無月經、沒有第二性徵、卵巢沒有卵泡長大、卵子不發育及不孕。病情輕者，只是卵巢中卵泡數目減少及對濾泡刺激荷爾蒙反應差，致生育能力較差。