前言
停經的變化
荷爾蒙治療的角色
荷爾蒙治療的副作用
荷爾蒙治療的方式
一些迷思
前言
更年期的定義是由具有生殖能力時期，到不具生殖能力時期的過渡時期。大約有二到五年的時間，女性體內會產生種種的生理變化，包括停經等。停經（ Menopause ）是指月經終止，一般而言，如果一年內都沒有月經再來，則可說是停經了。台大醫院近五年來的統計發現，國人的平均停經年齡為 50 到 51 歲之間。
台灣已邁入老年化社會，預計公元 2000 年時，台灣婦女的平均壽命可達 80 歲以上，而停經年齡期間更可能長達 30 年以上，停經婦女的人口也日漸膨脹，其健康保健的問題就顯得格外重要了。這可以從台大醫院婦產科門診 82 年 7 月至 9 月間藥物使用量的排行榜上，荷爾蒙治療有關的藥物均躋身前幾名看來 ，即可窺出端倪。
在公共衛生上，停經所引起的骨質疏鬆，乃至於骨折，則是一個很嚴重的問題。一般停經後 3 至 5 年內，就會有骨折的問題出現，在 65 歲時，骨折機率約為同年齡男性的 3 至 5 倍； 75 歲時，約有 50 ％的婦女曾骨折， 85 歲時更高達 2/3。骨折一發生，尤其是髖部的骨折，約有 20 ％的病人會在 6 週內死亡，更有 20％的人會因行動不便而與醫院結下不解之緣，於社會及家庭的經濟成本，均傷害甚鉅。
另外一個重要的課題，是心臟血管疾病。據統計，在 40-44 歲時，男性與女性的心臟血管疾病比率為 5.7/1000 ： 1.3/1000 ，但是到了 65-69 歲時，比率就變成了 26.7/1000 ： 22.1/1000 。可見心臟血管疾病是威脅停經婦女生命的最重要問題；而根據許多研究顯示，荷爾蒙的補充，確實可減少一半左右的冠狀動脈疾病。也有人指出對於腦中風，荷爾蒙也可降低 4 成至 5 成的死亡率。
還有其 Vasomotor, urogenital organ support 於停經期間，荷爾蒙治療都有重要的影響。甚至精神方面，有值得探討的地方。
停經的變化
(一)內分泌的改變
(二)生理的變化
(三)骨質疏鬆
(四)Atherosclerosis
(一)內分泌的改變：
停經最主要是卵巢濾泡的減少，以及 granulosa cell, theca cell 的退化。 E2 通常小於 15pg/ml ， FSH 高於 40mIU/ml ，而且 LH也會升高。而最先有變化的是 FSH 升高，甚至在停經 5 年前便有變化。停經後 FSH 可升高至平常濾泡期的 10-15 倍， LH 可升高 3 倍左右。 E2 與 androgen比值下降，而 androgen 在周圍組織會被轉變成 Estrone ，尤其在肥胖的婦女會更明顯，此 Estrone 有可能導致子宮內膜的增生或是癌病變。
(二)生理的變化：
主要有 Vasomotor 改變（如 hot flush, sweats ），性慾降低，陰道乾燥或萎縮，性交痛，易疲倦，憂鬱及情緒不穩等 。病人來門診最常見的 complaint 就是 Hot flush 。甚至月經未停前，就已有症狀出現。 42 歲，月經規則的婦女，有 17 ％有此症狀，月經不規則時，則有 40 ％有症狀，停經 1-2 年後，則 65 ％有症狀，甚至在停經 5-10 年後，仍會有 35 ％的婦女會有此症狀，於生活品質的影響甚鉅。另外有些病人因為陰道的萎縮，而有癢，灼熱，不適，甚至陰道出血，也是停經後的一個重要症狀。
按82年11月18日。 UCLA 的 Professor Judd 來本科的演講中，指出目前美國 FDA 核准的 Estrogen replacement therapy 的 Indication 只有 3 種：即 Hot flush, Vagina dryness 及 Osteoporosis 。足見 Vagina 症狀的重要性。另外，膀胱、尿道附近的組織，在胚胎學上原本就是 estrogen dependent tissue 。因此停經後，常造成頻尿、尿失禁、尿急、解尿痛及頻尿等諸多症狀。
(三)骨質疏鬆：
骨質的流失分兩種， Cortex 及 Trabecular ，前者在停經後以每年 1-1.5 ％的速度流失，後者在停經前就開始有變化，以每年 1-3 ％的速度流失，容易有骨質疏鬆的人包括 a.白人或東方人(黑人較不易)，b.較瘦的病人，c.早期停經， d.抽煙者，e.坐辦公桌者，f.有糖尿病， hyperthyroidism 或 Cushing's disease 者，g.家族有骨質疏鬆病史者，h.食物中缺乏 Ca++，Vit. D 或高咖啡因，酒精者。
大約 25 ％的骨質流失後， X 光檢查就可以偵知有 Osteoporosis 的存在，所以 CT 的檢查可以更早知道。現在更有 DEXA （ Dual-energy X-ray Absorptiometry ）的方法可以來診斷骨質疏鬆症。
(四)Atherosclerosis：
在猴子的實驗中，已證實 aorta 上的 atherosclerosis 的 Plaque 數，與 E2 的存在與否，有明顯的關連。在人類，女性一超過 50歲，心肌梗塞的比率就升高， 80 歲幾乎男女比率是 1 ： 1 。主要是停經後， LDL 就明顯升高，其至高過同年齡男性，而這些 LDL 便是 Atherosclerosis的重要來源。
荷爾蒙治療的角色
對於停經婦女的保健，當然適度的運動，均衡的飲食及社會環境的調適都必須注意。但最重要的是荷爾蒙的治療。其角色有如下幾種：
(一)Hot flush的改善
(二)Vagina dryness的改善
(三)Osteoporosis的預防
(四)冠狀動脈疾病的預防
(一)Hot flush的改善：
有一半以上的 Hot flush ，當然不治療也會在 3-5 年後消失，但是現代醫療的品質的要求則更高。最有效的治療方法是 estrogen，療效可達 100 ％， Progestin 則可達 90 ％以上。另外血壓用藥 Clonidine 也有 40 ％的效果。關於各種不同 estrogen 的 potency ，則見 ，一般用 0.625mg 的 Premarin 或 1mg 的 Oestrogel 即可，當症狀無法完全解除時，則可以提高劑量。但病人有乳癌或子宮內膜癌的病史，則不可用 Estrogen ，要改用 Progestin 。 Schiff 等人用 20mg Provera/day ，可明顯改善 Hot flush。
(二)Vagina dryness的改善：
最開始幾週，可以 local 使用 estrogens 如台大有的 Premarin vaginal cream 0.625mg/g 。但全身吸收仍不太穩定，為了預防陰道萎縮，骨質疏鬆及血管壁粥狀變化，還是選擇 Systemic 給藥較恰當。
(三)Osteoporosis的預防：
estrogen 如何預防 Osteoporosis ，仍不是很清楚，但結果卻是很確定。使用 10 年以上，對於骨質疏鬆引起的骨折，有一半以上的預防效果。一般每天 0.625mg 的 premarin 就已經足夠，也有人提出 progestin 也可降低 bone reabsorption ，且減少尿中 Ca++ 的排泄，至於有沒有鈣質的補充， 1987 年 Ettinger 指出沒有影響，但是沒有 estrogen，就算補充鈣質也是沒有用。一般認為每天 800-1000mg 的鈣質就夠了。另外適度的運動也是必要的。
(四)冠狀動脈疾病的預防：
LDL 升高加上 HDL 的降低，便容易產生 atherosclerosis 。而使用 estrogen 的人，很明顯的， HDL, HDL2 cholesterol 及 apolipoprotein A-I 都比沒有使用的人高，而 estrogen 因可增加 LDL 在血漿中的 clearance rate ，故它會使 LDL 降低，在加了 progestin 以後， HDL ， HDL2, HDL3 Cholesterol, apolipoprotein A-I, LDL cholesterol, apolipoprotein B ，及 lipoprotein (a) 都沒有顯著的差別。
當荷爾蒙使用後，血液中 lipoprotein (a) 會降低，而 lipoproten (a) 最近也是 CAD的一個重要 risk factor 。另外，使用 estrogen 的病人，可發現 TG 比較高， factor Vll 及 protein C 都比未使用 estrogen 的人或加上 progestin 的人高。因此使用荷爾蒙，而且加上 progestin 是預防心臟血管疾病的一個方法。
荷爾蒙治療的副作用
任何藥物的治療都有其 benefit-risk ratio ，但此荷爾蒙療法其 risk 是很小的。其副作用可分為 metabolic及 neoplastic 兩方面：
(一)Metabolic副作用：
外來的 estrogen 將引起 globulin 的增加，而引起 hyper coagulable state ，而造成 thrombosis 。也有人提到使用 estrogen 後，會因 angiotensinogen 升高，而致血壓的升高，這在從前有些 case 使用 oral pill 得到的經驗；但在停經的婦女使用 estrogen ，卻沒有這種現象，甚至有血壓降低的效果。這可能與使用的 estrogen 的種類有關。對於血糖或糖尿病的影響，一般而言是會使血糖降低，不會引起糖尿病。
(二)Neoplastic副作用：
使用荷爾蒙治療，最讓病人憂心的不外乎是乳癌及子宮內膜癌了。 1991 年 Steinberg 統計了 CDC 240 個關於乳癌與使用荷爾蒙的研究發現，長期使用達 15 年者，其 Relative risk 為 1.3 倍。但最近的研究顯示，並沒有相關，其 R.R.=1.0 ，而且加上黃體素，甚至會降低乳癌的機率，但是原先就有乳癌的病人，並不建議使用。
關於子宮內膜癌，早期只使用 estrogen 時，是有產生癌病變的傾向，但合併使用卻比完全沒有使用藥物，得子宮內膜癌的機會低得多 ，而且 Collins 有一個圖相當令人印象深刻，有無子宮內膜癌與使用荷爾蒙與否，發現有使用荷爾蒙，不論有無長癌，預後一樣的好；但沒有使用荷爾蒙，預後比前兩者差，若加上長子宮內膜癌，則更差了，因此，荷爾蒙使用與其副作用，就再明瞭不過了。關於本院常用的黃體素比較，可見 。
(三)膽結石的副作用：
有人報告指出，使用 estrogen 會增加 2.5 倍的膽結石機率，因為 estrogen 有可能引起 lipid 代謝及膽鹽成份的改變，而引起膽結石。但也有相反的報告，使用 estrogen 的人，反而膽結石機率降低。但無論如何，為了醫師本身的安全，當病人有美國 FDA 核准的三種 Indication ：a. Hot flush b. Vaginal atrophy c. Osteoporosis ，才給病人荷爾蒙治療，是穩當的方法，至於其他的用途，醫師對於其療效與副作用，最好先跟病人有良好的溝通才行。
荷爾蒙治療的方式
雌激素的使用方式有口服，陰道霜、皮膚霜、皮膚貼片、肌肉注射等。口服有一部分經肝臟就代謝掉，陰道霜雖然局部十分有效，但預防骨質疏鬆等全身性作用所需要的濃度卻不穩定，皮膚霜有人認為黏黏的不方便，皮膚貼片常會過敏，肌肉注射常常血液濃度不穩定。因此我們應該根據病人主要的症狀、身體情形，生活狀況來決定那一種方式。 以 premarin and provera 為例，說明荷爾蒙使用的時間次序，也有人把它分成三種：
(一)Cyclic therapy
(二)Sequential therapy
(三)Continuous therapy
(一)Cyclic therapy：
雌激素用 20 天，黃體素在最後五天加上去，使用 10 天，其餘日子停藥，比較適合希望繼續有月經的病人。
(二)Sequential therapy：
雌激素每天使用，每月固定給予幾天的黃體素（至少 10 天以上），如每個月月初 1-10 日，比較方便。
(三)Continuous therapy：
雌激素與黃體素每天合併使用，更方便了，而且也較不會有週期性的月經。
但是，每個人體質，對藥物的敏感度都不一樣，則必須常常因應狀況，來調整劑量及使用方法。
一些迷思
或許，在門診或病房，我們常會被問到一些有關荷爾蒙治療方面的一些問題，例如：
問題一：停經可不可以用鎮定劑，抗憂鬱藥、鈣片、維他命等來治療好呢﹖
其實是：缺乏雌激素的症狀，要由雌激素來解決。
問題二：HRT（Hormone replacement therapy）是不是必須月經停止以後才給﹖
其實是：雌激素的缺乏，可以在停經好幾年前發生。
問題三：停經的影響是暫時性的﹖
其實是：它的影響，是深遠的，至死亡為止。
問題四：HRT應該劑量少，時間短﹖
其實是：應該足夠量，可以控制骨質疏鬆及其他退行性變化，並應終其一生使用。
問題五：HRT可能致癌﹖
其實是：小心的使用HRT，反而會降低癌症的危險。
問題六：HRT應該給3週，而不是每個月4週﹖
其實是：Continous使用，更會解除症狀。
問題七：單獨使用鈣片，即可預防骨質疏鬆﹖
其實是：在正常骨頭內鈣的代謝，需仰賴雌激素。
問題八：超過65歲，不應再使用HRT﹖
其實是：這些老人，仍可以從HRT獲得莫大的好處。
問題九：急性肝病當然不用HRT，但輕微肝功能異常，例如輕微SGOT升高，要不要使用呢﹖
其實是：30-40歲，因肝功能輕微異常，你要不要把卵巢切掉﹖當然不！況且，經陰道或皮膚給藥可以更易解決這問題。
問題十：大部分的心臟病跟栓塞有關，當使用estrogen期間，又有心臟病發作，要不要停藥呢﹖
其實是：心臟有問題的人，使用HRT原則上是沒錯的；如果她住院是為了開刀，而手術者又那麼擔心因 estrogen 引起的凝血問題，倒是可以停藥。但我相信 estroges 以前所揹的惡名，如血栓塞，高血壓，心肌梗塞等，可能是一種錯誤。
問題十一：抽煙的人，要給她HRT嗎﹖
其實是：要，但要跟她說明抽煙有關的危險性。
問題十二：一個健康的停經婦女，沒有任何停經的症狀，要使用HRT 嗎﹖
其實是：應該告訴病人，停經後長期身體的變化，必要時也可檢驗一下血脂肪及骨密度，但病人如不要，也不用勉強，畢竟每個人都有選擇的權利。
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